新版GMP即將發(fā)布了，作為一個幾乎全部修訂過程的參與者，原四川省食品藥品監(jiān)督管理局副巡視員鐘光德頗有感概：這一套中國新版GMP文本（包括通則、附錄和已經(jīng)脫稿的指南），從提出修訂到文本上報(bào)，歷經(jīng)9年，凝結(jié)了包括管理部門領(lǐng)導(dǎo)、干部、國內(nèi)外專家、全國同行共同的辛勞；也基本反映了修訂者的初衷，表達(dá)了中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)尋求發(fā)展、參與國際化競爭的主流愿望。全國同行有理由期待，這次新版GMP的公布和實(shí)施，將成為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)以中國姿態(tài)邁入國際GMP軌道的一個里程碑。
在鐘光德看來，新版GMP對我國制藥工業(yè)的發(fā)展無疑具有重大意義。在新版GMP的修訂上著重排除了以往對GMP搭載的某些不屬于它的內(nèi)容，還原其主要針對質(zhì)量風(fēng)險控制體系的本源。新版GMP相較1998年版GMP，在內(nèi)容上作了大幅度修訂，在主體水平上略高于WHO的GMP標(biāo)準(zhǔn)，略低于歐盟標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到了當(dāng)代國際GMP的基本水平。
四大板塊凸顯創(chuàng)新特色
概括起來說，新版GMP主要修改點(diǎn)體現(xiàn)在四大板塊上：無菌藥品部分、人員條件與要求、與注冊批準(zhǔn)要求相一致的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制、制藥工業(yè)驗(yàn)證技術(shù)。對于這四大板塊，鐘光德向記者逐一分析：
——無菌藥品部分
這是新版GMP對1998年版GMP作實(shí)質(zhì)性修改最多的部分。也就是需要相應(yīng)改動硬件最多的部分。這包括環(huán)境控制與國際要求達(dá)到基本一致，對層流、關(guān)鍵操作控制區(qū)采用國際通用分區(qū)和控制標(biāo)準(zhǔn)；將先進(jìn)的隔離操作技術(shù)、吹灌封技術(shù)首次列入規(guī)范，對無菌保證水平、無菌檢查等提出詳細(xì)和具體的要求；在無菌驗(yàn)證的要求上與國際上完全保持一致。所有這些要求的實(shí)施，將從根本上改變我國無菌藥品生產(chǎn)所面臨的高風(fēng)險現(xiàn)狀。
——人員條件與要求
實(shí)施GMP的首要要素是人，人對GMP的適應(yīng)性比GMP的其他內(nèi)容都更為重要。國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）安監(jiān)司的領(lǐng)導(dǎo)從起草工作的初始階段就特別強(qiáng)調(diào)，在新規(guī)范中必須對各部門執(zhí)業(yè)人員、各門類專業(yè)人員要作出明確要求。因此，新規(guī)范在通則中對執(zhí)業(yè)人員的職能、職責(zé)作了明確而詳細(xì)的要求，同時在各附錄中對相應(yīng)的專業(yè)人員的從業(yè)資質(zhì)也作了對應(yīng)性要求。
根據(jù)全國反饋意見，考慮到目前相當(dāng)多的企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量負(fù)責(zé)人由于歷史原因，無法達(dá)到本科學(xué)歷的資質(zhì)要求，同時，基于新版GMP頒布后是一部長期性的法規(guī)，需要人員素質(zhì)在今后不斷從整體上提高，逐步適當(dāng)?shù)靥岣呱a(chǎn)與質(zhì)量管理人員資質(zhì)的要求是適宜和必要的。鑒于歷史原因，現(xiàn)有部分負(fù)責(zé)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量的人員雖然學(xué)歷不夠，但由于多年從事藥品生產(chǎn)管理工作，經(jīng)驗(yàn)豐富，能很好履行生產(chǎn)和質(zhì)量管理職責(zé)，保證產(chǎn)品質(zhì)量。因此，在修訂時采用具有“中級以上職稱”等同“本科學(xué)歷”的雙軌制辦法來解決這部分人員的資質(zhì)問題。另外，考慮執(zhí)業(yè)藥師制度是SFDA大力推行的一項(xiàng)執(zhí)業(yè)資格考試制度，經(jīng)過10余年的時間，目前有近16萬余名的執(zhí)業(yè)藥師（執(zhí)業(yè)中藥師），為體現(xiàn)執(zhí)業(yè)藥師的地位和作用，本次修訂時，也將執(zhí)業(yè)藥師納入生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員資質(zhì)條件之一，這也為自學(xué)成才的人員提供了發(fā)展空間，符合中國國情。
在人員部分，質(zhì)量受權(quán)人受到人們的關(guān)注。起草小組為使這一用語適應(yīng)國際GMP的通常含義，將列入新版GMP的質(zhì)量受權(quán)人界定為受法人代表授權(quán)，全權(quán)對產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)法律負(fù)責(zé)，是藥品生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量的第一責(zé)任人，對企業(yè)產(chǎn)品是否放行具有最終決定權(quán)；而產(chǎn)品放行人則是判斷產(chǎn)品是否放行的具體執(zhí)行者。新版GMP的這一要求，與歐盟GMP原意基本一致，對產(chǎn)品質(zhì)量的法律責(zé)任明確了具體承擔(dān)者。
——與注冊批準(zhǔn)要求相一致的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制
這是新版GMP較1998版GMP作出重大增加的內(nèi)容。在通則的第一章總則和第二章質(zhì)量管理中，就以GMP的終極目標(biāo)內(nèi)容列出。
總則第二條關(guān)于GMP是“確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動”的界定，實(shí)際上已延伸至產(chǎn)品的設(shè)計(jì)階段。體現(xiàn)了“產(chǎn)品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的”現(xiàn)代理念。換句話說，新產(chǎn)品在設(shè)計(jì)階段就已存在質(zhì)量風(fēng)險的，則不能獲得批準(zhǔn)，也不能投入生產(chǎn)。
而一經(jīng)獲得批準(zhǔn)，進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)節(jié)，就必須將“藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標(biāo)，將藥品注冊的有關(guān)安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運(yùn)的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)定用途和注冊要求”，這是GMP不可動搖的根本要求，也是國際上無論哪個國家都必須遵循的基本準(zhǔn)則。新版GMP將這一準(zhǔn)則貫穿到它的全部內(nèi)容中。任何藥品生產(chǎn)企業(yè)必須通盤考慮實(shí)施這個準(zhǔn)則的可行性，全面評估所有管理要求和技術(shù)細(xì)節(jié)對實(shí)現(xiàn)這個目標(biāo)的風(fēng)險與保障。新版GMP一旦正式實(shí)施，意味著所有GMP檢查員對確保這一準(zhǔn)則實(shí)現(xiàn)擁有絕對的裁量權(quán)。對這一執(zhí)法節(jié)點(diǎn)，有關(guān)各方都應(yīng)形成共識，保持一致的行為。這是需要提請注意的關(guān)鍵性條款。
——制藥工業(yè)驗(yàn)證技術(shù)
盡管1998年版GMP對驗(yàn)證提出了基本要求，但在實(shí)施中，歷經(jīng)數(shù)年仍然是最薄弱的部分。后來在檢查條款中增加了若干帶“*”號的檢查項(xiàng)，但驗(yàn)證技術(shù)在我國藥品生產(chǎn)企業(yè)中的推進(jìn)狀況依然不樂觀。從現(xiàn)代制藥工業(yè)的發(fā)展來看，驗(yàn)證技術(shù)已成為支撐藥品質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行的核心手段。從產(chǎn)品設(shè)計(jì)、研發(fā)、試驗(yàn)、放大生產(chǎn)，直至大生產(chǎn)，驗(yàn)證技術(shù)已滲透到全過程和全部細(xì)節(jié)。早在1990年，美國FDA高級雇員施存博士在對中國首批GMP檢查員作的現(xiàn)場檢查培訓(xùn)結(jié)束時，給檢查員們的贈語是：“驗(yàn)證、驗(yàn)證，還是驗(yàn)證”。至今仍然讓我們留下極其深刻的印象。
在驗(yàn)證理念上，我們與發(fā)達(dá)國家存在顯著差距。起草小組在梳理反饋意見時，發(fā)現(xiàn)不少意見其實(shí)是針對具體問題尋求答案的。而這些問題只要經(jīng)過認(rèn)真的驗(yàn)證是可以獲得解決的。新版GMP在這方面為實(shí)施者留下了不少空間，這需要加以注意。新版GMP設(shè)定的“確認(rèn)與驗(yàn)證”一章，基本上等同采用歐盟GMP的相關(guān)內(nèi)容。希望我國企業(yè)下決心腳踏實(shí)地的掌握驗(yàn)證技術(shù)，與國際接軌首先從驗(yàn)證開始接軌，盡快縮短與發(fā)達(dá)國家的距離。
科學(xué)設(shè)計(jì)改造計(jì)劃是關(guān)鍵
鐘光德認(rèn)為，我國制藥企業(yè)應(yīng)該充分吸取實(shí)施1998版GMP時在設(shè)計(jì)與硬件投入方面的經(jīng)驗(yàn)與教訓(xùn)，要在真正深入理解、消化新版GMP后再確定改造計(jì)劃，一定要注意避免盲目性，避免重復(fù)出現(xiàn)曾經(jīng)發(fā)生的問題。
這就要求企業(yè)和設(shè)計(jì)單位需要更新觀念，新版GMP要求絕不是1998年版GMP的簡單升級，而是一種質(zhì)的飛躍。在新版GMP實(shí)施之際，鐘光德給國內(nèi)企業(yè)提出了一些善意的提醒：
針對《新GMP征求意見稿（專家稿）》公布以后看到的一些問題，建議企業(yè)和設(shè)計(jì)方要注意以下幾方面的問題：
由于一些企業(yè)的GMP證書在新版GMP公布前已到期，按哪個標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)計(jì)改造，使企業(yè)面臨選擇。在這交替時段，從設(shè)計(jì)上反映出較多問題：
——在設(shè)計(jì)職業(yè)素養(yǎng)、理念方面
1）習(xí)慣用很短的時間把前期設(shè)計(jì)（概念設(shè)計(jì)和初步設(shè)計(jì)）完成，通常是把主要精力投入到施工設(shè)計(jì)上。甚至是把施工圖完成后再來討論方案的完善性，造成一系列被動。
2）將1998版GMP改造時的舊圖紙稍作改動就作為現(xiàn)在的初設(shè)方案。
3）未充分研究、思考具體品種的要求，沒有工藝板塊概念，習(xí)慣采用傳統(tǒng)的直腸式工房對設(shè)布局，形成人、物高頻率對流交差（采用直腸式布局，好畫圖，省事），但目前，就連醫(yī)療機(jī)構(gòu)的高危病房都不采用這種設(shè)計(jì)模式了；國外的現(xiàn)代設(shè)計(jì)，通常是一個板塊一層樓面（或一個相對獨(dú)立的平面，以盡可能防避連鎖式的循環(huán)污染。風(fēng)險度越高的產(chǎn)品，越需要做這類設(shè)計(jì)考慮）。
——在工藝平面布局的科學(xué)性與合理性方面
1）依然存在盲目提高潔凈度級別的問題。
2）重要控制區(qū)布局的合理度不高。如灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶和西林瓶的區(qū)域、無菌裝配或連接操作的區(qū)域、產(chǎn)品灌裝（或灌封）、封裝、壓塞、扎蓋，灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品配制，凍干過程中產(chǎn)品處于未完全密封狀態(tài)下的運(yùn)轉(zhuǎn)，直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配、存放及其處于未完全密閉狀態(tài)下的運(yùn)轉(zhuǎn)等操作區(qū)（間）的布局、分配等方面，與新版GMP的理念和要求存在差距。
3）盲目設(shè)置B區(qū)的緩沖保護(hù)間。
4）進(jìn)入B區(qū)的更衣程序花樣較多，退出程序未設(shè)計(jì)或設(shè)計(jì)得比較勉強(qiáng)。
5）混料操作間的設(shè)置是難點(diǎn)，未見到理想的突破方案；或者根本不設(shè)混料間。
——一些在1998版GMP設(shè)計(jì)時存在的問題，如布局浪費(fèi)、工房配置不合理、庫房設(shè)計(jì)隨意性等依然存在。
鐘光德特別提醒：“設(shè)計(jì)單位是解決工程問題的專家，不是藥品生產(chǎn)工藝的專家，在一個設(shè)計(jì)項(xiàng)目中，不可能投入太多精力幫助生產(chǎn)企業(yè)在投資硬件改造的過程中，同時改進(jìn)生產(chǎn)工藝、降低成本。1998年GMP改造中，一些企業(yè)對設(shè)計(jì)方案連起碼的論證都不進(jìn)行，就著急馬上安排按圖施工，造成不少遺憾和失誤。希望這個教訓(xùn)不要在實(shí)施新版GMP中再次發(fā)生。”
讓鐘光德感到有點(diǎn)遺憾的是，目前還沒有見到國內(nèi)企業(yè)提出的初步設(shè)計(jì)方案中，采用現(xiàn)代科學(xué)手段，如物理流體力學(xué)、空氣動力學(xué)、現(xiàn)代建筑學(xué)、現(xiàn)代工業(yè)設(shè)計(jì)的板（模）塊原理，大型計(jì)算機(jī)系統(tǒng)運(yùn)用于廠房和工藝布局的案例。此外，鐘光德表示，國產(chǎn)設(shè)備要適應(yīng)實(shí)施新版GMP的需要，還存在一個磨合的過程。（記者 王海洋）